Studiare il ruolo dell’immunità innata nel cancro per mettere a punto terapie cellulari innovative
Obiettivo generale del progetto è favorire il trasferimento dal laboratorio al letto del paziente delle scoperte fatte nel settore dell’immunità innata, ovvero la “prima linea” messa in campo dal nostro sistema immunitario per difendere il nostro organismo.
All’interno di questo progetto si sono seguite diverse direttrici di studio.
Una prima, focalizzata in particolare sulle cellule mieloidi si è concentrata sulla pentraxina lunga PTX3, un mediatore solubile dell’immunità innata coinvolto nella difesa da infezioni fungine e batteriche. Il ricercatori del Laboratorio Immunopatologia Sperimentale e del Laboratorio Immunofarmacologiahanno contribuito ad identificare una forte associazione tra varianti genetiche di PTX3 e la suscettibilità alle infezioni fungine in pazienti sottoposti a chemioterapia e trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Questa associazione è stata confermata in 4 studi indipendenti con circa 5000 pazienti. Si è così aperta una strada che porta all’identificazione dei pazienti a rischio e alla terapia personalizzata per un’infezione che rappresenta una sfida importante per le persone che hanno le difese immunitarie compromesse (in gergo definite “immunodepresse”), come i pazienti affetti da leucemie e perciò sottoposti a chemioterapia e trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
PTX3 è stata inoltre esaminata come biomarcatore dell’infiammazione correlata al cancro in diversi contesti.
Tra i tumori solidi, l’espressione di PTX3 nel cancro del polmone è correlata con lo stadio del tumore e la sopravvivenza libera da malattia.
Nei tumori del sangue (neoplasie ematologiche), PTX3 è stata studiata come marcatore predittivo e prognostico nei pazienti trapiantati con cellule staminali ematopoietiche a rischio di sviluppare la GvHD (Graft versus Host Disease) , una complicanza che si può sviluppare a seguito di trapianto, e in pazienti con disturbi mieloproliferativi.
Nel primo caso, si è osservato che i livelli plasmatici di PTX3 all’esordio della GvHD erano predittivi dell’esito della malattia: questo suggerisce che la molecola potrebbe essere un biomarcatore della gravità della GvHD e della risposta alla terapia. I livelli plasmatici di PTX3 potrebbero quindi consentire una migliore stratificazione dei pazienti in relazione al rischio di sviluppare la GvHD.
Nel caso delle neoplasie mieloproliferative, i risultati hanno messo in evidenza l’associazione tra la mutazione responsabile della malattia, l’infiammazione associata alla malattia e i livelli di PTX3. Complessivamente, questi dati suggeriscono che PTX3 potrebbe essere un biomarcatore di infiammazione correlata al cancro, utile per stratificare i pazienti e prevedere possibili effetti collaterali o complicazioni come la GvHD.
Il progetto ha previsto anche lo sviluppo di PTX3 come molecola terapeutica da utilizzare nella profilassi nelle infezioni fungine. Gli studi preclinici che includevano la produzione secondo le regole della buona pratica medica (GMP), la tossicologia e la sicurezza sono stati conclusi, ma al momento non è ancora stato possibile avviare uno studio clinico nei pazienti.
Infine, nuove molecole scoperte in Humanitas sono state testate nei campioni clinici disponibili. I risultati ottenuti hanno permesso di identificare nuovi biomarcatori potenzialmente utilizzabili per definire la stadiazione delle lesioni tumorali basata sulla presenza di cellule dell’immunità all’interno del cancro (infiltrato immunitario), portando alla messa a punto di migliori indicatori prognostici e di trattamenti personalizzati basati sulle cellule mieloidi.
Dr.ssa Cecilia Garlanda
Laboratorio Immunopatologia Sperimentale
Dr.ssa Barbara Bottazzi
Laboratorio Immunofarmacologia