Nell’ambito del progetto Cariplo, in collaborazione con l’Istituto Nazionale dei Tumori, stiamo studiando il ruolo del microambiente tumorale nel contesto del carcinoma tiroideo.

In particolare, stiamo analizzando l’effetto che i mediatori infiammatori prodotti dalle cellule tumorali hanno sulla polarizzazione dei macrofagi tumore-associati (TAMs). Diversi studi hanno dimostrato come i TAMs giochino un ruolo fondamentale nella progressione neoplastica e possano quindi essere considerati un valido target per terapie anti-tumorali. Abbiamo osservato che 4 linee cellulari di carcinoma tiroideo (su 12 linee testate) sono in grado non solo di stimolare la maturazione dei monociti a macrofagi, ma anche di indurre una polarizzazione di tipo M2, caratteristica tipica dei TAMs. Analizzando i mediatori infiammatori prodotti dalle cellule tumorali, oltre al gene CSF-1 (responsabile della differenziazione dei monociti a macrofagi), abbiamo trovato diversi geni up-regolati, tra cui il gene PTGS2, l’enzima responsabile della conversione dell’acido arachidonico in prostaglandine. Alcuni studi hanno dimostrato che le prostaglandine (come PGE2) hanno un ruolo immunosoppressivo e sono in grado di indurre nei macrofagi una polarizzazione M2. Mediante saggio ELISA, abbiamo quindi confermato che le cellule tumorali sono in grado di produrre e secernere la prostaglandina PGE2. Attualmente stiamo verificando se, bloccando la produzione di PGE2, siamo in grado di inibire la polarizzazione dei macrofagi verso un fenotipo M2.

Successivamente, abbiamo analizzato se anche tireociti umani primari fossero in grado di indurre una polarizzazione M2. Per questo approccio, abbiamo utilizzato tireociti primari umani ingegnerizzati, in cui l’attivazione controllata dell’oncogene KRas (mediante trattamento delle cellule con OHT) è in grado di indurre nei tireociti uno stato di senescenza.

Anche in questo caso abbiamo osservato che i tireociti senescenti sono in grado di differenziare i monociti a macrofagi e indurre in quest’ultimi una polarizzazione M2. In particolare, i tireociti senescenti producono alti livelli di PGE2, confermando i dati ottenuti con le linee tumorali. Attualmente stiamo verificando anche sui tireociti senescenti se, bloccando la produzione di PGE2, viene inibita la polarizzazione dei macrofagi verso un fenotipo M2.

Questi dati dimostrano che la produzione di prostaglandine da parte delle cellule tumorali può rappresentare uno dei meccanismi attraverso il quale il tumore è in grado di influenzare il fenotipo dei TAMs a proprio vantaggio, inducendo uno stato immunosoppressivo e stimolando la progressione della patologia.

Dr. Marco Erreni, PhD
Ricercatore, Imaging Technologist
Laboratorio Immunologia Cellulare, Unità Imaging